سوال مطالعه مروری
آیا آنتیبیوتیکهای استنشاقی در درمان عفونت مداوم با سودوموناس آئروژینوزا در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (CF) مفید هستند؟
پیامهای کلیدی
با افزایش سن افراد مبتلا به CF، بیشتر احتمال دارد که در طولانی-مدت آلوده به سودوموناس آئروژینوزا شوند. این شایعترین علت عفونت مزمن ریوی در افراد مبتلا به CF است.
ما به دنبال دانستن این موضوع بودیم که آنتیبیوتیکهایی که سودوموناس آئروژینوزا را مورد هدف قرار میدهند، تاثیر عفونت را هنگام ورود به ریهها کاهش میدهند یا خیر. میخواستیم بدانیم که این درمان عملکرد ریه، کیفیت زندگی و بقای بیماران را بهبود میبخشد یا خیر. همچنین به دنبال تاثیرات مضر درمان بودیم.
CF چیست؟
فیبروز سیستیک یک بیماری ارثی است که منجر به تولید مخاط غیر-طبیعی در چندین قسمت از بدن شده و عمدتا ریهها را که مستعد عفونت با باکتریهای خاص هستند، تحت تاثیر قرار میدهد. عفونت باعث التهاب شده و منجر به آسیب پیشرونده در ریهها میشود.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
این مرور 18 کارآزمایی را با 3042 فرد مبتلا به CF بین پنج و 45 سال وارد کرد. کارآزماییها از سه تا 33 ماه ادامه یافتند. در 11 کارآزمایی، محققان آنتیبیوتیکهای استنشاقی را با دارونما (یک ماده استنشاقی بدون دارو در آن) مقایسه کرده و افراد بهطور تصادفی برای دریافت یک نوع درمان یا درمان دیگر انتخاب شدند. هشت کارآزمایی یک آنتیبیوتیک استنشاقی را با یک آنتیبیوتیک استنشاقی متفاوت یا یک برنامه متفاوت از همان آنتیبیوتیک استنشاقی مقایسه کردند. یکی از کارآزماییها یک آنتیبیوتیک را با دارونما و با یک آنتیبیوتیک متفاوت مقایسه کرد و بنابراین به دو گروه تقسیم شد.
نتایج اصلی
نتایج به دست آمده از چهار کارآزمایی نشان دادند که آنتیبیوتیکهای استنشاقی در مقایسه با دارونما، عملکرد ریه را بهبود بخشیده و تعداد دفعاتی را که نشانههای افراد مبتلا به فیبروز سیستیک بدتر میشوند (تشدید)، کاهش میدهند. آنتیبیوتیکهای استنشاقی ممکن است به معنای روزهای کمتر غیبت از مدرسه یا محل کار باشد (معیاری از کیفیت زندگی). به نظر نمیرسید آنها تاثیری در بقای بیمار داشته باشند. از عوارض جانبی آنتیبیوتیکهای استنشاقی مطمئن نیستیم، اما وزوز گوش و تغییرات صدا بیشتر در افرادی که آنتیبیوتیکها را به جای دارونما استنشاق کردند، گزارش شد. شواهد کافی را نیافتیم که بر اساس آنها قادر به اظهار نظر درباره چگونگی تاثیر آنتیبیوتیکهای استنشاقی بر قد و وزن بیماران باشیم.
در جایی که کارآزماییها آنتیبیوتیکهای استنشاقی مختلف را مقایسه کردند، در هر یک از هشت مقایسه متفاوت، فقط یک کارآزمایی وجود داشت. تنها تفاوتهایی را که در همه این مقایسهها یافتیم، برای دو پیامد بود. در یک کارآزمایی، دریافتیم که آزترئونام لیزین (aztreonam) بیشتر از توبرامایسین (tobramycin) باعث بهبود عملکرد ریه میشود، اما در کارآزماییهای دیگر با توجه به عملکرد ریه، تفاوتهای مهمی یافت نشد. آزترئونام لیزین نسبت به توبرامایسین همچنین احتمالا منجر به این شد که افراد کمتری به دورههای بیشتر آنتیبیوتیک نیاز داشته باشند و پس از دریافت لووفلوکساسین در مقایسه با دارونما تعداد بستریهای کمتری انجام شد. به این نتیجه رسیدیم که عوارض جانبی مهم مرتبط با درمان در کارآزماییها بسیار شایع نبودند، اما عوارض مرتبط با توبرامایسین کمتر از آنتیبیوتیکهای دیگر بود.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
کارآزماییهایی که در این مرور وارد شدند، عملکرد ریه را به روشهای مختلف اندازهگیری کردند و همچنین این که چقدر افراد دچار بدتر شدن ناگهانی نشانههای بیماری شدند. این موضوع ترکیب نتایج به دست آمده را از کارآزماییهای مختلف مربوط به تحکیم شواهد برای ما دشوار کرد. سطح کیفیت کلی شواهد عمدتا به دلیل خطرات سوگیری (bias) درون کارآزماییها برای بسیاری از پیامدها پائین بود و نرخ پائین عوارض به این معنی است که نتایج دقیق نبودند.
شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا این تاریخ بهروز است: 28 جون 2022.
درمان طولانی-مدت با آنتیبیوتیکهای ضد-سودومونال استنشاقی احتمالا عملکرد ریه را بهبود بخشیده و نرخ تشدید حملات را کاهش میدهد، اما برآوردهای تلفیقی از سطح مزیت این مداخله بسیار محدود بود. بهترین شواهد متعلق به توبرامایسین استنشاقی است. برای تعیین معیاری برای بهتر مزیت درمان، شواهد بیشتری از کارآزماییهایی که به اندازهگیری پیامدهای مشابه با روش مشابه بپردازند، مورد نیاز است. انجام کارآزماییهای طولانی-مدتتر برای بررسی تاثیر آنتیبیوتیکهای استنشاقی بر کیفیت زندگی، بقا و پیامدهای تغذیهای مورد نیاز هستند.
آنتیبیوتیکهای استنشاقی عمدتا برای درمان عفونتهای پایدار راه هوایی با سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) که در آسیب ریه در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک نقش دارند، استفاده میشوند. دستورالعملهای کنونی، تجویز توبرامایسین (tobramycin) استنشاقی را برای افراد مبتلا به فیبروز سیستیک و عفونت مزمن سودوموناس آئروژینوزا در افراد شش سال یا بالاتر توصیه میکند. هدف این است که بار باکتریایی ریهها را کاهش دهیم تا میزان التهاب و بدتر شدن عملکرد ریه کاهش یابد. این یک نسخه بهروز شده از مروری است که پیش از این منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات درمان طولانی-مدت با آنتیبیوتیک استنشاقی در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک بر پیامدهای بالینی (عملکرد ریه، فراوانی حملات تشدید بیماری و تغذیه)، کیفیت زندگی و عوارض جانبی (از جمله واکنشهای حساسیت دارویی و بقا (survival)).
پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه فیبروز سیستیک در کاکرین (Cochrane Cystic Fibrosis Trials Register) را بررسی کردیم، که شامل جستوجو در بانکهای اطلاعاتی الکترونیکی و جستوجوی دستی در مجلات و چکیده مقالات کنفرانسها بود. همچنین پایگاههای ثبت کارآزماییهای در حال انجام را جستوجو کردیم.
تاریخ انجام آخرین جستوجو: 28 جون 2022.
کارآزماییهایی را انتخاب کردیم که در آنها از آنتیبیوتیکهای ضد-سودوموناس استنشاقی به مدت حداقل سه ماه در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک استفاده شد، تخصیص درمان به صورت تصادفیسازی یا شبه-تصادفیسازی شده انجام شد، و یک گروه کنترل (دارونما (placebo)، عدم استفاده از دارونما یا دیگر آنتیبیوتیکهای استنشاقی) وجود داشت.
دو نویسنده بهطور مستقل از هم کارآزماییها را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، دادهها را از این کارآزماییها استخراج کرده و قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد قضاوت قرار دادند.
جستوجوها 410 استناد مربوط به 125 کارآزمایی را شناسایی کردند؛ 18 کارآزمایی (3042 شرکتکننده پنج تا 45 سال) معیارهای ورود را داشتند. به دلیل تنوع طراحی کارآزمایی و گزارشدهی نتایج، دادههای محدودی برای متاآنالیز در دسترس بود. در مجموع 11 کارآزمایی (1130 شرکتکننده) یک آنتیبیوتیک استنشاقی را با دارونما یا درمان معمول به مدت سه تا 33 ماه مقایسه کردند. پنج کارآزمایی (1255 شرکتکننده) آنتیبیوتیکهای مختلف، دو کارآزمایی (585 شرکتکننده) رژیمهای مختلف توبرامایسین، و یک کارآزمایی (90 شرکتکننده) توبرامایسین متناوب را با توبرامایسین پیوسته با جایگزینی آزترئونام (aztreonam) مقایسه کردند. یکی کارآزمایی (18 شرکتکننده) یک آنتیبیوتیک را با دارونما و همچنین با یک آنتیبیوتیک مختلف مقایسه کرد، بنابراین به دو گروه تقسیم شد. بیشترین آنتیبیوتیک مورد مطالعه، توبرامایسین بود که در 12 کارآزمایی بررسی شد.
آنتیبیوتیکهای استنشاقی در مقایسه با دارونما
ما دریافتیم که آنتیبیوتیکهای استنشاقی ممکن است عملکرد ریه را به روشهای مختلف بهبود بخشند (4 کارآزمایی، 814 شرکتکننده). آنتیبیوتیکهای استنشاقی در مقایسه با دارونما، ممکن است دفعات تشدید را نیز کاهش دهند (خطر نسبی (RR): 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 0.93؛ 3 کارآزمایی، 946 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین). آنتیبیوتیکهای استنشاقی ممکن است منجر به روزهای کمتر غیبت از مدرسه یا کار شوند (معیار کیفیت زندگی) (تفاوت میانگین (MD): 5.30- روز؛ 95% CI؛ 8.59- تا 2.01-؛ 1 کارآزمایی، 245 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین). دادههای کافی وجود نداشتند تا بتوانیم تاثیر مداخله را بر پیامدهای تغذیه گزارش کنیم و هیچ تاثیری از مداخله بر بقا به دست نیامد. در دو کارآزمایی، که در متاآنالیزها وارد شدند، هیچ تاثیر معنیداری از مداخله بر مقاومت آنتیبیوتیکی مشاهده نشد. از تاثیر مداخله بر عوارض جانبی مطمئن نیستیم (شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما وزوز گوش و تغییر صدا تنها رویدادهایی بودند که بیشتر در گروه آنتیبیوتیکهای استنشاقی رخ دادند. با توجه به وجود خطر سوگیری درون کارآزماییها و عدم-دقت به علت نرخ پائین عوارض، قطعیت کلی شواهد مربوط به بسیاری از پیامدها در سطح پائین بود.
مقایسه آنتیبیوتیکها یا رژیمهای مختلف
از هشت کارآزمایی که آنتیبیوتیکهای مختلف استنشاقی یا رژیمهای مختلف آنتیبیوتیکی را مقایسه کردند، در هر مقایسه منحصربهفرد، فقط یک کارآزمایی وجود داشت. هیچ تفاوتی را بین گروهها برای هر یک از پیامدها، به جز موارد زیر، نیافتیم. استنشاق آزترئونام لیزین در مقایسه با توبرامایسین احتمالا % پیشبینیشده حجم بازدم اجباری را در یک ثانیه (FEV1) بهبود بخشید (MD؛ 3.40-%؛ 95% CI؛ 6.63- تا 0.17-؛ 1 کارآزمایی، 273 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، روش تعریف نقطه پایانی (endpoint) در کارآزماییهای دیگر متفاوت بوده و مواجهه شرکتکنندگان با توبرامایسین به مدت طولانی، تفسیر نتایج را مشکلساز میکند. در دیگر مقایسهها، تفاوتی را در هیچکدام از معیارهای عملکرد ریه پیدا نکردیم. کارآزماییها، تشدید حملات ریوی را به روشهای مختلف اندازهگیری کرده و هیچ تفاوتی را بین گروهها نشان ندادند، به جز برای آزترئونام لیزین، که نسبت به توبرامایسین، احتمالا منجر به این شد تا افراد کمتری به درمان با آنتیبیوتیکهای بیشتر نیاز داشته (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.51 تا 0.86؛ 1 کارآزمایی، 273 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط)؛ و موارد کمتری از تشدید حملات تنفسی با لووفلوکساسین در مقایسه با توبرامایسین وجود داشت (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.98؛ 1 کارآزمایی، 282 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بالا). وقوع عوارض جانبی مهم مرتبط با درمان در طول مقایسهها بسیار رایج نبودند، اما در گروه توبرامایسین در مقایسه با آزترئونام لیزین و کولیسیمتات (colistimethate) کمتر گزارش شد. ما دریافتیم که قطعیت شواهد برای این مقایسهها مستقیما با خطر سوگیری در کارآزماییهای فردی مرتبط بوده و از پائین تا زیاد متغیر است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.