回顧的問題
評估維生素 D 的補充對健康成人和處於疾病穩定期的成人，其預防死亡率的好處與壞處。
背景
許多觀察性研究指出，最佳的維生素 D狀態可能與癌症和心血管疾病（如心臟病發作或中風）發生較少有關。維生素D 以維生素 D3 的形式在皮膚中合成（cholecalciferol），維生素 D 也可以從飲食獲得或是以維生素 D3 或維生素 D2 的形式（ergocalciferol）補充而得。我們的 Cochrane 系統性回顧自 2011 年以來，分析了不同形式的維生素 D 對死亡率 的 影 響 ， 結 果 指 出 維 生 素 D3（cholecalciferol）可以降低死亡率。該系統性回顧現在已經更新，且所有納入的試驗也已根據改進的 cochrane 方法學而被重新評估，進而提高結論的正確性。
研究特點
在 56 個試驗分析所提供的數據中，總共有 95286 位受試者被隨機分配到維生素D 介入組與未治療或安慰劑組中。有一半以上的試驗被認為有低風險的偏差。所有試驗都是在高收入國家中進行的。受試者的年齡介於 18 至 107 歲之間。女性所佔的平均比例為 77％。平均給予維生素 D 4.4 年。
這篇研究的總結資料最新至 2012 年 2 月。
主要成果
本次的回顧指出維生素 D3 可能可以降低死亡率。資料顯示大約每 150 名受試者介入超過五年會有一個人得救。我們發現維生素 D 在只有女性的研究與同時有男性和女性的研究中有可比較的影響。維生素 D3 似乎也會降低癌症死亡率，資料指出在給予維生素 D3，治療 5 到 7 年後，每 1000 人可以減少 4 個案例的死亡。此外，我們也觀察到維生素 D 的不良影響，如腎結石的形成（發生在維生素 D3 與鈣一同服用時）和血鈣濃度的增加（alfacalcidol 和 calcitriol 皆增加）。總而言之，我們發現了一些證據指出，維生素 D3 似乎能降低獨居與住在照護機構的年長者的死亡率。
證據的品質
之前有大量的受試者在完成試驗前退出，這產生了結果有效性的問題。需要更多的隨機臨床試驗來驗證維生素 D3 對那些沒有明顯維生素 D 缺乏症的年輕、健康的人，以及居住在社區和照護機構的年長者的死亡率的影響。
維生素 D3 似乎會降低獨居和於機構中養護的年長者的死亡率。維生素 D2，alfacalcidol 及 calcitriol 對死亡率沒有顯著的效益。維生素 D3 與鈣結合會增加腎結石的風險。alfacalcidol 與 calcitriol 會增加高鈣血症的風險。由於受試者大量的減少造成損耗性偏差的風險，以及一些試驗並沒有回報死亡率而造成結果回報的偏差，此外，我們的證據也還有一些缺點，因此，再進行安慰劑對照隨機試驗是必要的。
關於維生素 D 對死亡率的影響，現有的證據一直沒有定論。在近期的系統性回顧中，我們發現有證據指出，維生素 D3 可以降低多數年長女性的死亡率。現行的系統性回顧已更新且重新評估了維生素 D 的補充在初級和次級預防死亡率中的好處與壞處。
評估維生素 D 的補充在健康和處於疾病穩定期的成人於死亡率防治的好處和壞處。
我們檢索 The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, the Science Citation Index–Expanded 以及 Conference Proceedings Citation Index–Science（皆至 2012 年 2 月）。因為有不明確的相關試驗，我們檢查了一些含有試驗在內與製藥公司的參考文獻。
成人受試者以隨機試驗將任何形式的維生素 D 以任何劑量、時間與給藥途徑對安慰劑組或未介入組進行比較。受試者可以從一般群體或從被診斷出處於疾病穩定期的患者中招募而來。維生素 D 的給予可以是補充型的維生素 D（維生素 D3（cholecalciferol）或維生素 D2（ergocalciferol））或活化型的維生素 D（1α 羥基維生素 D（alfacalcidol）或1,25-二羥基維生素 D（calcitriol））。
六位審查作者獨自萃取數據。進行隨機效應和固定效應的統合分析。對於二元性的結果測量，我們計算風險比（RR）。為了說明試驗中的零事件，我們使用統合分析得出風險差異（RDS）和連續性更正的二元性的結果。我們使用已公布的數據和與試驗作者聯繫所獲得的資料。
為了盡量減少系統誤差的風險，我們評估所納入試驗的偏差。試驗序列分析控制了可能由累積統合分析所引起的隨機錯誤風險。
我們確定了 159 個隨機臨床試驗。94 個試驗無報告死亡率，9 個試驗中有報告死亡率，但是在有死亡發生的介入組中並沒有報告死亡率。因此，有 95,286 受試者的 56 個隨機試驗提供了可使用的死亡率數據。受試者的年齡介於 18 至 107 歲之間。大多數的試驗包括了年齡超過 70 歲的女性。女性的平均比例為 77％。48 個試驗隨機分配 94,491 位健康的受試者。其中，4 個試驗包括健康的志願者，9 個試驗包括停經後婦女和 35 個試驗包括獨自生活或於機構照護的年長者。其餘 8 項試驗隨機分配 795 位有神經系統，心血管，呼吸或類風濕疾病的受試者。維生素 D 的給予時間在加權平均後是 4.4年。超過一半的試驗有低風險的偏差。所有試驗都是在高收入國家進行的。45 個試驗（80％）指出其受試者的維生素D 基準值是根據血清 25-羥基維生素 D 水平而定的。有 19 個試驗，其受試者體內有充足的維生素 D 濃度（達到或超過 20奈克/毫升）。其餘的 26 個試驗中，受試者的維生素 D 濃度有不足的狀況（低於20 奈克/毫升）。
維生素 D 在 56 個一併分析的試驗中，死亡率都有減少（5,920/47,472（12.5%） vs 6,077/47,814（12.7%）; RR 0.97（95% confidence interval （CI） 0.94 to 0.99）; P = 0.02; I2 = 0%）。有超過 8％的受試者退出試驗。“Worst-best case”和“best-worst case”的情境分析指出，維生素 D 可以和死亡率的顯著增加或減少有關。當不同形式的維生素 D 在不同的分析方法下評估，只有維生素 D3 使死亡率下降（4,153/37,817（11.0 ％）與 4,340/38,110（11.4％）; RR 0.94（95％ CI 為 0.91〜0.98）， P = 0.002; I2 = 0％; 75,927 人參與; 38 個試驗）。維生素 D2，alfacalcidol 和 calcitriol 對死亡率的影響並不顯著。在高風險偏差的次群組分析試驗中指出，維生素 D2 甚至可能會增加死亡率，但這一發現可能是由於隨機誤差造成的。試驗序列分析支持我們對維生素 D3 的發現，為了利益而打破試驗連續監測邊界的累積 Z 分數，相當於 150 人給予維生素 D3 五年以上以預防一個額外死亡的案例。我們在很多試驗的次群組分析中並沒有觀察到維生素 D 對死亡率有顯著的影響。這些試驗包含：高風險偏差與低風險偏差的比較；安慰劑組與未介入的控制組比較；有風險的企業偏差試驗與無風險的企業偏差試驗比較；初級預防的評估試驗與次級預防的評估試驗比較；受試者體內的維生素 D 濃度低於 20ng/ml 的試驗與大於（包含）20ng/ml 的試驗進行比較；可步行的受試者與機構照護的受試者試驗進行比較；使用有鈣添加的補充品與無鈣添加的試驗進行比較；使用低於 800 國際單位（IU）的劑量與每天使用超過 800 IU 的試驗進行比較；只有女性與有兩性或只有男性的試驗比較。維生素 D3 顯著降低癌症的死亡率（RR 0.88（95％ CI 為 0.78〜0.98），P = 0.02; I2 = 0％; 44,492 人參與; 4 項試驗）。維生素 D3 與鈣一併服用會增加腎結石的風險（RR 1.17（95％ CI為 1.02〜1.34），P = 0.02; I2 = 0％; 42,876 人參加; 4 項試驗）。Alfacalcidol 與 calcitriol 會增加高血鈣症的風險（RR 3.18（95％ CI 為 1.17〜8.68），P = 0.02; I2 = 17％; 710 人參與; 3 項試驗）。
翻譯者：廖誼青
服務單位：陽明大學 臨床醫學研究所
職稱：研究生
本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail：cochranetaiwan@tmu.edu.tw