이 문헌고찰의 목표는 무엇인가?
이 문헌고찰의 목표는 가족성 아밀로이드성 다발신경병증(FAP)를 치료하기위한 약물이 신경 손상으로 인한 장애를 감소시키고, 신경 손상의 중증도를 감소시키며 영양 상태, 삶의 질 및 우울증을 개선하는지를 평가하는 것이었다. 또한, 부작용에 대한 근거도 검토했다.
주요 메시지
FAP 환자들을 위한 약물 치료에 대한 연구는 지금까지 트란스타이레틴-FAP (TTR-FAP라고도 함)에 한정되어있다. 4건의 임상시험에서 약물을 위약(비활성화된 가짜 화합물)과 비교했지만 직접적으로 약물을 서로 비교한 연구는 없다. 연구에서 연구된 4가지 약물(타파미디스, 디플루니살, 파티시란 및 이노테센) 모두 TTR-FAP환자들에게 유익할 수 있다는 근거를 제시했지만, 실제 효과가 결과와 다를 수도 있다. 이러한 약물을 서로 비교하는 연구는 한 약물의 우월성과 그 비용을 입증하는 데 필요한 연구의 규모에 따라 제한되므로 그 효과를 더 오래 살펴보는 연구가 필요하다.
이 문헌고찰에서 무엇이 연구되었는가?
FAP는 불용성 단백질 침착물(원섬유)이 말초 신경(뇌와 척수 외부의 신경)에 영향을 미치는 유전성 진행성 질환의 한 그룹이다. 원섬유는 제대로 접히지 않는 유전적으로 비정상적인 단백질로 이루어져있기 때문에 침전된다. 또한 이 과정은 심장, 신장 및 눈을 포함한 다른 기관에서도 발생하기에 이러한 장애는 복잡하다. 침전된 단백질 원섬유 종류와 정확한 유전적 결함이 FAP의 유형을 결정한다. TTR-FAP는 현재 가장 일반적인 FAP이다. 엄선된 사례에서 수행된 간 이식이 유일한 치료였지만, 최근 TTR-FAP환자에게 질환 경과에 영향을 미칠 수 있는 약물을 사용할 수 있게 되었다.
이 문헌고찰의 주요 결과는 무엇인가?
검토 저자는 TTR-FAP가 있는 655명의 성인을 대상으로 진행한 4건의 관련 연구를 발견하였다.
한 연구에서 초기 TTR-FAP가 있는 사람들은 18개월동안 타파미디스 또는 위약을 복용하였다. 장애는 측정되지 않았다. 이 근거는 타파미디스가 위약보다 말초 신경병증이 진행된 사람들의 비율과 신경 손상(세기와 강도에 대한 점수를 기준으로)의 평균 변화(악화)를 감소시킬 수 있음을 시사하였다. 타파미디스가 삶의 질 및 사망자, 위해 효과로 인한 치료 중단 또는 심각한 부작용의 수에 영향을 미치는 지는 확실하지 않다.
TTR-FAP환자에 대한 24개월 연구의 근거에 따르면 위약에 비해 디플루니살은 FAP 진행으로 인한 장애를 약간 감소시키고 말초신경병증의 악화를 줄일 수 있다고 시사하였다. 디플루니살이 삶의 질 및 사망자, 위해 효과로 인한 치료 중단 또는 심각한 부작용을 경험한 사람의 수에 영향을 미치는지는 확실하지 않다.
TTR-FAP환자에 대한 18개월 연구의 근거에 따르면 위약에 비해 파티시란은 FAP 진행으로 인한 장애를 줄이고 말초 신경병증의 악화를 줄일 수 있다고 시사하였다. 위약보다 파티시란에서 삶의 질이 덜 감소될 수도 있다. 파티시란은 사망률, 부작용으로 인한 치료 중단 또는 심각한 부작용을 경험한 사람의 수에서의 그 차이가 작거나 없을 수 있다.
네 번째 연구에서 TTR-FAP 환자들은 이노테센 또는 위약을 66주 동안 복용하였다. 장애는 측정되지 않았다. 이 연구는 위약에 비해 이노터센이 말초신경병증의 악화를 감소시킬 수 있지만 삶의 질 변화에는 거의 영향을 미치지 않을 수 있음을 나타냈다. 이노터센은 부작용으로 인한 치료 중단의 수의 증가로 제시된 위약 비율 이상의 부작용 수와 관련이 있을 수 있다. 사망률이나 심각한 부작용을 경험하는 사람들의 수에는 차이가 작거나 없었다.
검토 저자는 다른 유형의 FAP를 가진 사람들을 위한 약물 요법에 대한 연구를 찾지 못하였다.
4건의 연구 중 3건은 조사된 약물의 제조업체로 부터 자금 지원을 받았다.
이 문헌고찰은 얼마나 최신 결과인가?
이는 2019년 11월까지의 근거이다.
RCT에서 나타난 FAP의 약물 치료에 대한 근거는 TTR-FAP에 한정되어 있다. TTR-FAP를 위한 질환조절약제를 직접적으로 비교한 연구는 없었다. 위약 대조 임상시험의 결과에 따르면 타파미디스, 디플루니살, 파티시란 및 이노테센은 TTR-FAP에 유익할 수 있지만 추가적인 조사가 필요하다. 한 약물이 다른 약물보다 우월하다는 것을 입증하는 데 필요한 표본 크기와 비용이 TTR-FAP에 대한 직접적인 비교 연구를 방해할 것이기 때문에 효과와 안전성을 살펴보든 장기적 비 무작위 공개 표지 연구가 필요하다.
트란스타이레틴(TTR) 관련 가족성 아밀로이드성 다발신경병증(FAP)를 위한 질환조절약제가 지난 10년 사이 사용 가능해졌지만, 이들의 효능 및 안전성에 대한 근거는 제한적이다. 이 문헌고찰은 아밀로이드 운동 안정제, 아밀로이드 바탕질 용매제 및 아밀로이드 전구물질 억제제를 포함하는 TTR 관련 및 기타 FAP를 위한 질환조절약물치료제에 중점을 둔다.
가족성 아밀로이드성 다발신경병증 (FAP)를 위한 질환조절약제의 효과, 수용성 및 내약성을 평가하고 비교하는 것이다.
2019년 11월 18일, Cochrane Neuromuscular Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, 및 Embase를 검색하였다. 말초 신경병증에 관한 논문과 교과서의 참고문헌목록을 검토했다. 이 분야의 전문가에게도 연락을 취했다. 임상시험 등록부와 제조업체의 웹사이트를 검색했다.
FAP 환자를 위한 질환조절약제에 대해 조사한 무작위 대조 임상시험(RCT) 또는 유사 RCT를 포함했다.
FAP 진행으로 인한 장애가 주요 결과였다. 이차 결과는 임상시험 동안의 말초 신경병증의 중증도, 변형체질량지수(mBMI)의 변화, 삶의 질, 우울증의 중증도, 사망률 및 부작용이었다.
표준 코크란 방법론을 이용했다.
이 문헌고찰에는 TTR-FAP 환자 655명을 대상으로 진행한 4건의 RCT를 포함되었다. 연구된 약물의 제조업체들이 3건의 연구에 자금을 지원했다. 임상시험은 여러 물을 위약과 비교하여 조사했으며 메타 분석을 수행하지는 않았다.
한 RCT는 초기 TTR-FAP에서의 타파미디스와 위약을 비교했다(무작위로 배정된 128명의 참가자). 임상시험에서 우리가 미리 정한 장애 결과를 측정하지 않았다. 18개월 이후 타파미디스는 위약보다 약간 더 말초 신경병증의 진행을 줄일 수 있었다(하지에서의 신경병증 손상 점수(NIS); 평균차 (MD) -3.21점, 95% 신뢰 구간 (CI) -5.63 ~ -0.79; P = 0.009; 근거 확실성 낮음). 그러나, 타파미디스에서 치료군 사이 삶의 질 변화에 대한 차이는 작거나 없었다(당뇨병성 신경병증의 Norfolk 삶의 질 점수 (Norfolk QOL-DN)의 총점 ; MD -4.50점;, 95% CI -11.27 ~ 2.27; P = 0.19; 근거 확실성 매우 낮음). 임상시험동안 사망한 참가자의 수(위험도 (RR) 0.65, 95% CI 0.11 ~ 3.74; P = 0.63; 근거 확실성 매우 낮음), 부작용으로 인해 치료를 중단한 사람의 수 (RR 1.29, 95% CI 0.30 ~ 5.54; P = 0.73; 근거 확실성 매우 낮음), 또는 하나 이상의 심각한 부작용을 겪은 사람의 수(RR 1.16, 95% CI 0.37 ~ 3.62; P = 0.79; 근거 확실성 매우 낮음)에 대한 치료군 간의 차이는 명확하지 않다.
1건의 RCT는 디플루니살과 위약을 비교했다(무작위로 배정된 130명의 참가자). 24개월 이후 디플루니살은 위약보다 장애(Kumamoto 점수; MD -4.90 점, 95% CI -7.89 ~ -1.91; P = 0.002; 근거 확실성 낮음), 말초 신경병증(NIS 와 7가지 신경 검사; MD -18.10 점;95% CI -26.03 ~-10.17; P < 0.001; 근거 확실성 낮음)의 진행을 감소시킬 수 있었다 24개월 이후 36항목 건강수준평가 간편형 (36-Item Short-Form Health Survey) 점수로 측정된 기준선으로우터 변화된 삶의 질에 대해서는 신체적 요소(MD 6.10점 95% CI 2.56 ~9.64; P = 0.001;근거 확실성 매우 낮음) 및 정신적 요소 (MD 4.40점 95% CI -0.19 ~ 8.99; P = 0.063; 근거 확실성 매우 낮음)에서 치료군간의 차이가 명확하지 않았다. 임상시험동안 사망한 사람의 수 (RR 0.46, 95% CI 0.15 ~ 1.41; P = 0.17; 근거 확실성 매우 낮음), 부작용으로 인한 치료 중단의 수(RR 2.06, 95% CI 0.39 ~ 10.87; P = 0.39; 근거 확실성 매우 낮음) 및 한나 이상의 심각한 부작용을 겪은 사람의 수 (RR 0.77, 95% CI 0.18 ~ 3.32; P = 0.73; 근거 확실성 매우 낮음)에 대한 치료군간의 차이는 명확하지 않았다.
한 RCT는 파티시란과 위약을 비교했다(무작위로 배정된 225명의 참가자). 18개월 이후 파티시란은 위약에 비해 장애(Rasch이 만든 전반적 장애 척도(Rasch-built Overall Disability Scale); 최소 제곱 MD 8.90 점, 95% CI 7.00 ~ 10.80; P < 0.001; 근거 확실성 중간)와 말초 신경병증 (변형 NIS 와 7가지 신경 검사 - Alnylam 버전; 최소 제곱 MD -33.99 점, 95% CI -39.86 ~ -28.13; P < 0.001; 근거 확실성 중간)의 진행 모두 더 감소시켰다. 18개월 이후 치료군 사이 삶의 실 변화는 파티시란군에서 더 좋았다 (당뇨병성 신경병증의 Norfolk 삶의 질 총점; 최소 제곱 MD -21.10 점, 95% CI -27.20 ~ -15.00; P < 0.001; 근거 확실성 낮음). 임상시험동안 사망한 사람의 수(RR 0.61, 95% CI 0.21 ~ 1.74; P = 0.35; 근거 확실성 낮음), 부작용으로 인한 치료 중단의 수 (RR 0.33, 95% CI 0.13 ~ 0.82; P = 0.017; 근거 확실성 낮음), 하나 이상의 심각한 부작용을 겪은 사람의 수(RR 0.91, 95% CI 0.64 ~ 1.28; P = 0.58; 근거 확실성 낮음)에 대한 치료군간의 차이는 작거나 없었다.
한 연구는 이노테센과 위약을 비교했다(무작위로 배정된 172명의 참가자). 임상시험에서 우리가 미리 정한 장애 결과를 측정하지 않았다. 기준선부터 66주차까지, 이노테센은 말초 신경병증의 진행을 위약보다 더 감소시켰다(변형 NIS 와 7 가지 신경검사 - Ionis 버전; MD -19.73 점, 95% CI -26.50 ~ -12.96; P < 0.001; 근거 확실성 중간). 65주차때 이노테센군에서의 삶의 질의 변화가 더 좋았다 (당뇨병성 신경병증의 Norfolk 삶의 질 총점; MD -10.85 점; 95% CI -17.25 ~ -4.45; P < 0.001; 근거 확실성 낮음). 이노테센은 위약보다 사망률 (RR 5.94, 95% CI 0.33 ~ 105.60; P = 0.22; 근거 확실성 낮음) 또는 심각한 부작용의 발생률(RR 1.48, 95% CI 0.85 ~ 2.57; P = 0.16; 근거 확실성 낮음) 약간 증가시킬 수 있다. 위약군보다는 이노테센에서 부작용으로인한 치료 중단이 더 많았다(RR 8.57, 95% CI 1.16 ~ 63.07; P = 0.035; 근거 확실성 낮음).
아포지질단백질 AI-FAP, 겔솔린-FAP, 및 베타2마이크로글로불린-FAP를 다룬 연구는 없었다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.